Die Halifax teilte sich mit der Lancaster die Hauptlast der Nachtbombenkampagne des Bomber Command gegen Nazi-Deutschland, aber im Gegensatz zur Lancaster, die während des Krieges nur als Bomber diente, wurde die Halifax in großem Umfang für andere Aufgaben eingesetzt, darunter als Schleppflugzeug, Agententransporter und allgemeines Aufklärungsflugzeug im Coastal Command.

Sie war der zweite britische viermotorige Bomber, der im Zweiten Weltkrieg in Dienst gestellt wurde. Dennoch war es der erste, der Deutschland bombardierte, als er in der Nacht vom 12. zum 13. März 1941 an einem Angriff auf Hamburg teilnahm. Aufgrund der zunehmenden Verluste bei den Einsätzen des Bomber Command über Deutschland wurden die Halifax-Bomber ab September 1943 auf weniger gefährliche Ziele beschränkt.

Dennoch flog die Halifax zwischen 1941 und 1945 über 75.000 Bombeneinsätze und warf 227.610 Tonnen (231.300 Tonnen) Bomben ab, mehr als ein Viertel aller von der Royal Air Force über Deutschland abgeworfenen Bomben.

Die Halifax wurde 1945 als Frontbomber ersetzt, blieb aber nach dem Krieg bei den Küsten- und Transportkommandos im Einsatz. Den letzten Einsatz absolvierte eine Halifax des Coastal Command im März 1952 von Gibraltar aus.